La ville est issue d'une abbaye de femmes, fondée vers 1045 par le comte Hugo d'Eguisheim au sud de son fief, Woffenheim.
En 1049, son fils, Bruno, devenu le pape Léon IX, y consacre la première abbesse et fait don notamment de parcelles de la Sainte-Croix (d'où son nom).
Sainte-Croix-en-Plaine doit son nom et son origine à une abbaye de moniales bénédictines, située près du village aujourd'hui disparu de Woffenheim. Cette abbaye fut fondée entre 1006 et 1035 par le Comte Hugo IV d’Eguisheim et par son épouse Heilwige de Dabo. Leur fils Bruno d’Eguisheim, qui deviendra le pape Léon IX, avait été empoisonné enfant par un crapaud venimeux et resta longtemps entre la vie et la mort. Sa guérison fut attribuée à un miracle qui est sans doute lié à la fondation du couvent par ses parents.
En 1049, devenu pape, il ordonna en personne la première abbesse et consacra l'église et le cimetière en l'honneur de la Sainte Croix. Léon IX offrit à l'abbaye son étole, les vêtements liturgiques qu’il portait pour la consécration de l’abbaye, une bannière et un calice. Mais surtout, il fit don de trois reliques de la Sainte Croix, montées en forme de crucifix, qui sont conservées à l'église aujourd'hui encore. La fondation avait désormais son trésor!

Au début du XIIIe siècle, le couvent et le village furent entourés de murs et de fossés, de sorte que dès 1250 Sainte-Croix-en-Plaine est élevée au rang de la Ville « Oppidum Sanctae Crucis ».
Jadis, trois villages étaient situés autour de Sainte-Croix-en-Plaine : Woffenheim, Dintzheim et Blienschweiller. Mais contrairement à notre cité ils n'ont pas survécu à ces époques troubles et ont aujourd'hui complètement disparu.
De toutes ces périodes, Sainte-Croix-en-Plaine a conservé des vestiges. Ainsi, du mur d'enceinte et du fossé entourant jadis la petite ville, des restes demeurent visibles. L'ancien château, établi sur une motte a disparu à la fin du XVIIIe siècle. Seule une partie en reste, dans l'ancienne école primaire « Le Château ».
Bien avant la période historique, le site occupé aujourd'hui par la ville de Sainte-Croix-en-Plaine avait déjà attiré les hommes.
Les plus anciennes traces d'occupation remontent à 800 av. J.-C. La colonisation se constate vers 700 avant notre ère et se fait nettement plus dense au Hallstatt final (550-475 av. J.-C.).
Vers 450 avant notre ère, la région semble pourtant désertée. Mais tout laisse supposer que cet abandon ne sera qu'épisodique. En effet, les découvertes d'objets montrent que la population locale était en contact étroit avec les peuples de Bourgogne et d'Allemagne de l'Ouest. Le site se trouvait à la croisée de cheminements commerciaux déjà très intenses permettant à l'artisanat local d'acheminer ses productions vers des centres lointains.